导语：孤独症谱系障碍是一类神经发育障碍性疾病，以兴趣或活动范围狭窄、社交沟通障碍及重复刻板行为为主要临床特征。由美国儿童精神病学家Kanner于年首次报道，随着医疗水平的进步、人们物质生活水平的提高以及对后代培养投入的增加，国内外孤独症谱系障碍患病率均呈逐年增长的趋势。
一、基因分子水平异常容易引起孤独症谱系障碍，引起相应免疫功能异常
1、基因表达下调
研究发现孕期孕妇血中叶酸水平不足会增加后代患孤独症谱系障碍的风险，这可能与孤独症谱系障碍患儿甲硫氨酸合成酶还原酶基因的表达下调有关，叶酸-甲硫氨酸途径参与DNA合成、甲基化以及细胞内氧化还原等反应。
此途径功能异常可导致包括孤独症谱系障碍在内的神经发育障碍性疾病。孕期维持正常叶酸水平不仅可预防孤独症谱系障碍的发生，还可提高小儿出生后的认知和运动功能，但叶酸补充不易过量。
2、基因突变
研究发现，孤独症谱系障碍可能与某些表达免疫系统成分的基因相关。例如MET基因突变可引起孤独症谱系障碍患儿颞叶中MET信号转导下降，有报道对孤独症谱系障碍患者尸检发现了其颞叶中MET表达下调，表明孤独症谱系障碍表型可能与MET基因突变有关。另外，编码IL-1细胞因子受体家族成员的部分相关基因突变也可能与孤独症谱系障碍发生相关。
近期还有研究表明，孤独症谱系障碍患者的外显子中编码白介素-1β（IL-1β）诱导受体IL-1受体类型2（IL-1R2）的基因中出现了同义突变SNPs，该突变会影响mRNA的剪接、稳定性及结构，从而影响蛋白的折叠，引起相应免疫功能异常，导致孤独症谱系障碍患者出现相应表型。
3、表观遗传学
表观遗传是指机体的性状在DNA序列没有产生变异的情况下发生了可遗传的改变。表观遗传学说明机体的性状表达变异可发生在基因的复制、转录之外，包括外界环境因素，DNA甲基化和组蛋白修饰是常见的表观遗传形式。有学者从在表观遗传学的角度研究发现，基因BCL-2和RORA与双胞胎孤独症谱系障碍相关。
生殖细胞DNA特定CpG位点的甲基化程度会随年龄的增长而相应降低，从而增加子代携带致孤独症谱系障碍等有害突变基因的概率，因此30岁以上的孕母子代罹患孤独症谱系障碍的风险会相对增加，而父方生殖细胞基因突变的概率远高于女方，因此相对而言父方的育龄是子代罹患孤独症谱系障碍风险的主要因素。
有进一步研究发现当父亲体重指数（BMI）由大于25增加为大于30时，其后代患孤独症谱系障碍的风险由47%显著增加为73%，其机制是肥胖改变了父方体内的表观遗传学信息，影响了胎儿神经系统发育相关基因的表达。
在组蛋白修饰方面，有研究发现核糖体S6激酶（S6K1）在蛋白质翻译等表达过程中起重要作用，可改变神经元树突的形态，其缺少可导致孤独症谱系障碍患者出现不适当的社会行为。还有研究从转录组学系统水平分析发现，孤独症谱系障碍患者大脑区域性的基因表达存在异常转录和剪接失调，并存在神经突触功能异常。
二、细胞组织水平的情况还需警惕，孕妇孕期负面情绪也是疾病危险因素
1、下丘脑-垂体-肾上腺素（HPA）轴
有研究认为，孕妇孕期负面情绪是孤独症谱系障碍形成的危险因素，大约43.96%的孤独症谱系障碍患儿母亲在孕期存在长期情绪紧张或抑郁，而负面情绪产生的心理应激反应可引起下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）；此外，孕期子宫内外炎症反应等不良刺激因素，也能使胎盘自身产生大量CRH入血。
孕妇血清CRH增加可通过下丘脑-垂体-肾上腺素（HPA）轴引起体内肾上腺素等激素水平升高，引起胎盘血管收缩，降低胎儿脑部血供；或直接通过胎盘影响胎儿体内激素水平，从而干扰胎儿正常生长发育。此发病机制尚属于理论推测，尚无相关动物或临床试验予以证实。
2、缺血缺氧
有研究发现，子痫前期、妊娠高血压及妊娠期阴道流血等疾病，可使母体胎盘滋养层细胞异常分化，引起血管损伤，导致子宫胎盘血流灌注低下。因妊娠期糖尿病孕妇的血糖调节能力下降，胎儿会长期处于高血糖水平。
形成的慢性高胰岛素血症会导致胎儿耗氧量和代谢均增加，从而影响胎儿的神经系统发育，产生相应的孤独症谱系障碍症状；此外，新生儿缺氧、窒息等因素，也可通过缺血缺氧机制引起孤独症谱系障碍相应症状。
3、孕母免疫功能异常
目前较多报道提出异常的免疫系统调节参与了孤独症谱系障碍病理生理反应，母-胎间的免疫失衡会干扰胎儿神经系统发育。有小样本前瞻性临床病例对照研究发现，孕中期孕母血样检测提示患孤独症谱系障碍胎儿期外周血循环中炎性细胞因子水平高于对照组，以IL-4、IL-5、IFN-γ为著。
不仅炎症相关指标升高，有报道称在孤独症谱系障碍患儿母体内发现了抗脑蛋白自身抗体，且母体IgG针对胎儿脑组织产生的反应蛋白与孤独症诊断呈显著正相关，提示母体免疫功能失调是孤独症谱系障碍的危险因素。
孕母孕期发热是子代患孤独症谱系障碍的危险因素，因为感染产生的炎症反应可激活机体的免疫应答，如高水平的细胞因子IFNγ可直接通过胎盘或触发胎儿的炎症反应影响胎儿前额叶皮质的功能，引起行为发育异常和认知功能障碍，脑部影像学研究也证实了孤独症谱系障碍患者大脑的异常发育。
4、脑-肠轴
国外已有研究报道，孤独症谱系障碍人群胃肠问题的发病率约为9%-91%，特定胃肠道症状发生率也有很大差别。在哺乳动物中存在“脑-肠轴”，指大脑和肠道之间能够通过不同层面相互联系的神经-内分泌网络进行双向信息交流，两者之间主要通过神经途径、神经-内分泌途径、神经-免疫途径和代谢途径相互影响。
食物可影响肠道菌群的构成，研究表明孤独症谱系障碍患儿肠道菌群的比例存在失衡，双歧杆菌等有益菌群比例减少，而酵母菌、梭菌属和脱硫弧菌等菌群占比增加。肠道菌群的比例失衡最终会引起相关代谢产物的变化，或通过炎症因子或细胞改变肠-血-脑屏障的通透性，从而神经*性物质进入脑组织增多。
导致脑局部非正常炎症反应，损害神经系统的发育，引起功能障碍，从而产生孤独症谱系障碍相关症状。现有研究显示孤独症谱系障碍病人抑郁和焦虑障碍等精神疾病和胃肠问题有关，原因是原发性神经功能异常可引起下游的胃肠道问题，而60%功能性胃肠障碍的病人都合并有严重的情感障碍。
有关动物实验研究也证明慢性心理社会应激可引起机体免疫及胃肠道功能紊乱，其中包括肠道菌群失衡。这些研究报道均在一定程度上支持“脑-肠轴”相互影响与孤独症谱系障碍发病相关。
结语：综上所述相关发病机制，部分机制存在递进或交叉联系，共同对孤独症谱系障碍产生影响。部分发病机制报道病例数有限，尚缺乏大数据、多中心及前瞻性的动物实验及临床实验去证实。但随着孤独症谱系障碍逐渐被大众深入认知和重视，相信众多高危因素下的相关发病机制会逐一被揭晓，有利于孤独症谱系障碍患儿的临床干预和治疗。
