血栓弹力图血小板功能检测：预测损伤前服用抗血小板药物的能力有限
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研究背景
美国是老龄化人口的国家，美国人口普查局估计，仅在过去十年中，65岁或65岁以上公民的比例就增加了三分之一以上。随着预期寿命的增加，患者面临更高的慢性疾病发病率，如心脏病、糖尿病和中风。抗血小板药物（APA）疗法，最常见的是阿司匹林或氯吡格雷，是一种终生治疗，通常用于一级和二级预防。老年创伤患者的绝对数量和比例都在增加。在经历地面坠落的患者中，多达三分之一服用了伤前APA或抗凝剂。创伤前使用APA的高发病率与创伤出血增加、外伤性颅内出血（ICH）发生率增加以及ICH患者亚群中的ICH、死亡率增加和长期残疾有关。
准确识别创伤患者伤前APA的使用是一项临床挑战，因为沟通往往受到创伤或精神状态改变的限制。在没有患者参与的情况下，药物调节和依从性评估通常是有限的，可能会错误地包括或忽略APA的使用。即使患者积极参与，对药物依从性的准确评估也可能会受到误解、沟通错误以及患者感到压力而过度报告依从性以获得医疗保健提供者的批准的限制。阿司匹林广泛存在于非处方药中，通常不包括在药店的补药记录中，即使在最好的情况下，也很难确定依从率。检测损伤前APA治疗的标准化检测方法尚未建立，也没有广泛使用，传统的凝血检测方法无法检测药理学诱导的血小板抑制。鉴于这些限制，创伤人群中使用即时（POC）血小板功能检测的兴趣越来越大，欧洲创伤后大出血和凝血病管理指南建议在疑似血小板功能障碍的患者中使用POC血小板功能检测仪作为标准实验室和/或POC凝血监测的辅助手段（推荐等级2C）。
血栓弹性成像与血小板标测（TEGPM）分析（马萨诸塞州波士顿血液学公司）是一项全面的测试，用于测量花生四烯酸（AA）和二磷酸腺苷（ADP）途径对血小板的抑制作用。有人建议，当无法获得完整病史时，该试验可用于检测患者的损伤前APA使用情况。考虑到阿司匹林和氯吡格雷分别抑制AA和ADP通路，TEGPM可能能够区分阿司匹林或氯吡格雷治疗方案。尽管有这种潜力，但考虑到已发表文献中报道的应用于不同患者群体的相互矛盾的效用，TEGPM的实施尚未普及。
本研究的目的是确定TEGPM抑制值是否能够准确预测一级创伤中心创伤患者的创伤前APA使用情况。作为第二个目标，我们试图确定TEGPM是否可以区分特定的损伤前APA方案。
研究方法
这是一项前瞻性观察性队列研究，于年2月至年6月在一家学术性一级创伤中心进行。研究方案由现场机构审查委员会审查和批准。所有15岁以上的成年患者，在到达急诊科创伤病房后，在第一次抽血时接受了TEGPM检测，这些患者在已知或怀疑使用了APA。采集后立即按照制造商规范对所有样品进行标准高岭土TEGPM。
药物调节由药剂师在指数入院期间进行，并尽可能通过药房记录、用药记录和/或患者、家属或护理人员进行确认。接受伤前抗凝剂治疗的患者被排除在本研究之外。TEGPM前接受血小板输注的患者也被排除在外。
对所有纳入的患者进行前瞻性数据收集。这些数据包括基线人口统计学信息、损伤机制、损伤前APA方案、基线血液学和凝血值、TEGPM值、损伤严重程度评分、血小板输注和其他血液制品给药。
本研究的主要终点是确定TEGPM是否是创伤患者创伤前APA使用的有效指标。次要终点是确定TEGPM是否能准确识别特定的损伤前APA方案。
患者按伤前APA方案进行分层：81毫克阿司匹林（ASA81）、毫克阿司匹林（ASA）、81毫克阿司匹林和75毫克氯吡格雷（ASA81/CL75）、75毫克氯吡格雷（CL75）或不使用抗血小板（NAP）。最初怀疑在受伤前使用APA，但在药物调节后发现没有服用任何APA的患者构成NAP组。
人口统计学和临床特征以及TEGPM值由APA集团总结，并以中位数和四分位数范围报告。使用Kruskal-Wallis检验评估APA组之间所有特征的比较。构建受试者-操作者特征（ROC）曲线，以评估基线AA和ADP抑制区分含阿司匹林方案（ASA81、ASA、ASA81/CL75）、仅氯吡格雷方案（CL75）和NAP组的能力。报告了c统计（曲线下面积）。分析在JMP15.2（北卡罗来纳州卡里SAS公司）中进行。在p0.05时评估显著性。
研究结果
在研究期间，共确定了名符合纳入标准的患者。大多数患者属于ASA81组（n=），其次是ASA（n=86）、ASA81/CL75（n=60）和CL75（n=58）。总共有62名最初被认为正在接受APA方案的患者后来被证实没有在NAP组服用任何损伤前APA。由于APA治疗方案差异很大，包括高剂量和低剂量阿司匹林（-毫克或40.5毫克/天）、其他ADP抑制剂（普拉格雷或替卡格雷）或含阿司匹林的非处方联合药物，21名患者被排除在外。最终分析共包括名患者。基线特征见表1和表2。
总的来说，两组在损伤严重程度、基线实验室值、ICH发病率、在医院和重症监护室的住院时间以及住院死亡率方面都很平衡（表1和表2）。值得注意的是，与其他组相比，NAP组患者更年轻，基线血小板计数更高，与其他组相比，CL75组患者因地面坠落而受伤的可能性更大（表1）。在脑出血患者中，两组之间重复成像的脑出血进展率没有差异，也不需要神经外科干预（表2）。各组之间的基线TEG值没有差异（表3）。在服用阿司匹林的治疗组中，AA途径的抑制作用更高（p0.，表3）。与ASA81和NAP组相比，ASA、ASA81/CL75和CL75组的ADP通道抑制率更高（p0.，表3）。
图1提供了一条ROC曲线，该曲线代表了使用AA和ADP抑制来区分含阿司匹林的方案、含氯吡格雷的方案和NAP方案组的表现。表4详细列出了每个方案的AA抑制值切点，包括敏感性、特异性以及相应的阳性和阴性预测值。二磷酸腺苷抑制表现出较差的表现，作为一种分类模型，无法确定最佳切点（图1）。包括AA或ADP抑制值的模型没有足够的能力区分特定的APA给药方案（图2）。曲线下的接受者-操作者特征区域表明，在预测患者采用哪种方案时，任何切点都只比随机机会略好（图2）。
表1：基线人口学和临床特征。
表2：颅内出血与神经外科干预特点。
表3：血栓弹性成像与血小板作图值。
表4：花生四烯酸抑制试验特点。
图1：检测损伤前APA使用的受试者操作特征曲线。
图2：受试者操作特征曲线检测损伤前APA方案。
研究结论
高AA抑制准确检测创伤患者损伤前APA的使用。AA抑制作用的增加通常反映了含有阿司匹林的方案的存在，但不能区分特定APA剂量之间的差异，也不能确定是否存在潜在的联合APA疗法。严重创伤后ADP抑制是常见的，其原因是多因素的，因此无法确定损伤前APA的使用情况。需要进一步研究，以确定能够最可靠地检测和表征创伤前APA的检测方法和特定创伤人群。
讨论
在这项针对创伤患者的前瞻性观察性队列研究中，AA抑制被发现是检测创伤前APA使用的最准确的TEGPM参数。鉴于我们的研究人群普遍使用阿司匹林，高AA抑制主要反映了存在含阿司匹林的方案，而不存在仅氯吡格雷的方案。然而，AA抑制不能区分特定的APA剂量，也不能确定是否存在潜在的联合APA治疗。虽然ADP抑制在不同的APA组之间存在显著差异，但它对损伤前APA使用的鉴别能力较差。在标准TEG参数中未发现显著差异，以支持损伤前APA检测的潜在作用。同样，无论是否使用APA，所有患者的常规凝血检测结果都具有可比性。
TEGPM在检测创伤前APA使用方面的效用之前已经被描述过，但在创伤人群中的发现相互矛盾。据我们所知，本研究是迄今为止在成人创伤人群中评估TEGPM的最大的前瞻性试验。我们的结果证实了之前在64名成年创伤患者中比较三种POC血小板功能检测的研究结果。在Connelly及其同事的这项研究中，AA抑制显示出可接受的能力（曲线下的TEGPMROC面积，0.77），以区分损伤前使用过APA（阿司匹林或氯吡格雷）的患者与未使用APA的患者。相比之下，在名异质性创伤患者中，Daley和同事11发现，创伤前APA组和NAP组在AA抑制方面的血小板功能障碍没有显著差异（分别为58.2%±31%和53.8%±34%；p=0.54）。与我们的研究结果类似，之前的两项研究均未发现ADP抑制或其他用于识别APA使用的标准TEG参数存在显著差异。本研究强调了TEGPM在损伤前APA方案检测中的潜在作用和局限性。在所有服用阿司匹林的治疗组中，AA通路的抑制率均显著高于对照组，并且在根据选择的切点确定是否存在损伤前APA使用方面表现出了出色的表现。在AA抑制率41.5%的患者中，患者真正接受APA治疗的几率为98.8%，未接受APA治疗的几率仅为1.2%。类似地，在AA抑制率42.3%的患者中，97%的患者有可能服用含阿司匹林的方案，而AA抑制率36.2%的患者只有4.5%的可能性单独服用氯吡格雷。相反，低AA抑制值不能完全排除APA的使用，因为28%服用阿司匹林的患者AA抑制率42.3%，52%服用氯吡格雷的患者AA抑制率36.2%。总的来说，这些数据证明了更高的AA抑制值在确认受伤前使用阿司匹林的怀疑方面的效用。然而，仅AA抑制值无法明确排除阿司匹林的使用、有意义地描述氯吡格雷的使用或区分给药方案。鉴于在该人群中确定血小板功能障碍来源的已知困难，本研究中无法检测基于ADP抑制的APA治疗并不意外。许多因素可能有助于ADP抑制，包括药物、创伤诱导的凝血病、创伤性脑损伤或这些因素的某些组合。事实上，一些研究表明，在缺乏APA治疗的创伤患者中，ADP抑制通常很高。鉴于这一一致的发现，我们假设ADP抑制可能并不真正代表对血小板的抑制，而是由于创伤和随后无法对激动剂作出反应而激活血小板。最大振幅（MA）测量用于确定MAADP并计算产生的ADP抑制，使用ADP激活血小板。如果血小板因创伤性损伤而被最大程度地激活，那么添加ADP不能进一步激活血小板。这导致MAADP和MA凝血酶之间的数学差异较小，因此，计算出的ADP抑制值较高。
我们的创伤团队成功地在92.5%的时间内正确识别了伤前APAs患者，这证明了彻底的患者访谈和审查可用记录的价值。事实上，当服用TEGPM并产生高AA抑制时，患者服用APA的几率仅增加了6.3%，总试验后概率为98.8%。由于TEGPM仅在已知或疑似使用APA的患者中获得，因此当缺乏APA存在的病史时，可能会错过一些服用损伤前APA的患者。
这项研究有几个局限性。首先，药剂师通过访谈和审查所有可用信息来源，确定是否存在APA使用。这种方法存在已知的局限性，包括缺少记录、需要患者或家人参与，以及对所问问题的解释。阿司匹林的使用特别难以确定，因为它在柜台上可以买到，而且经常从药房的用药记录中漏掉。此外，完美药物依从性的假设也不可能得到证实。其次，我们仅将已知或疑似使用APA的患者纳入研究队列，结果发现，与我们所服务的整体创伤人群相比，创伤前APA治疗的前测概率较高，而NAP组的代表性较低。这些发现的应用不能简单地外推到损伤前使用APA的可能性较低的更一般创伤人群中。如果不加区别地应用TEGPM，预测值肯定会发生变化，AA抑制将难以解释，并且可能意义不大。如果TEGPM仅限于那些根据病史回顾和药物调节怀疑服用创伤前APA的患者，其诊断价值可能会提高。最后，由于ASA81组比任何其他不同的APA组大得多，因此研究组之间并不平衡，但这是典型的，代表了总体人口。
这项研究也有优势。这项研究的前瞻性和实用性使其能够代表在一个钝性创伤患者比例较高的中心看到的人群。大样本量允许更准确的截止值。我们用于筛查（已知或怀疑使用APA）的标准是务实的，可以轻松快速地实施，并允许快速确定是否需要TEGPM，即使无法实现全面的药物调节。
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